一到晚上十二点钟腿就难受考虑与受凉、不安腿综合征、下肢静脉曲张等原因有关，可明确原因后对因治疗。
1、受凉：如果在晚上睡觉时没有做好腿部的保暖措施，或者经常吹空调、风扇，导致腿部受凉，则会引起局部的血液循环不畅，而出现酸胀麻木不适，所以患者会出现一到晚上十二点钟腿就难受的症状。通常需要患者做好腿部的保暖措施，或者对局部进行热敷、按摩，有利于帮助局部血液循环，改善其难受症状。
2、不安腿综合征：当出现脑内多巴胺功能异常的情况时，很容易诱发不安腿综合征。临床症状主要表现为夜间睡眠时或者处于安静状态下，双下肢有极度不适感，所以患者会发生一到晚上十二点钟腿就难受的症状。通常需要在医生指导下选择多巴丝肼片、卡左双多巴控释片等药物来改善病情。
3、下肢静脉曲张：如果长时间站立不动或者经常参与重体力劳动，很容易诱发下肢静脉曲张，可表现为双腿酸胀不适感，尤其在晚上睡觉时，因机体处于静止状态，其酸胀的感觉会更加明显，所以发生一到晚上十二点钟腿就难受的现象。一般可以选择穿弹力袜，对局部进行加压，或者选用迈之灵片、地奥司明片等药物来促使病情恢复。